Ma Cà Rồng Nguyên Thủy (Phần 5) đưa người xem trở lại thành phố New Orleans, nơi Klaus Mikaelson nhận được tin tức về một thế lực siêu nhiên đang đe dọa đến quyền lực của hắn. Klaus quay về nơi đây và gặp lại Marcel, đệ tử xảo quyệt của hắn, người đang điều khiển cả ma cà rồng và người dân trong thành phố.
Elijah theo Klaus về New Orleans, mong muốn giúp em trai mình hối cải. Tại đây, họ gặp Hayley, một cô người sói đang tìm kiếm manh mối về dòng tộc của mình, nhưng bị bắt giữ bởi phù thủy Sophie. Căng thẳng bắt đầu dâng cao khi các quy luật mà Marcel thiết lập cho thành phố có nguy cơ bị phá vỡ.
Klaus quyết tìm hiểu lý do Marcel có được mọi thứ đáng lẽ phải là của hắn. Trong lúc chờ đợi em gái Rebekah có thể rời Mystic Falls để gặp lại gia đình, Klaus và Elijah buộc các phù thủy địa phương phải liên minh để đảm bảo New Orleans một lần nữa nằm dưới sự cai trị của Những Ma Cà Rồng Nguyên Thủy. Những cuộc xung đột và liên minh mới sẽ quyết định số phận của thành phố này.